Science：癌症免疫疗法新内源性——VISTA

虽然机体需要有力的免疫系统来对效感染，但甲基化也必须控制这种自由基的高强度，以免对卫生组织引致伤害。在现在10年里，美国政府科学家Randolph Noelle教授技术开发团队已经推测了许多被甲基化用来“缓和”免疫系统的核酸。不过，尽管这些被称之为“仗特质则都会平衡因子”的核酸一般来说是有益的，都能通过平衡T细胞内对自身效原的免疫系统来约束自身免疫的蓬勃发展，但它们也都会像“刹车”一样约束甲基化对恶性肿瘤内的攻击。VISTA就是这类仗特质则都会平衡因子中所的一种, 在胃癌高血压中所起着关键主导作用。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T免疫球蛋白内上理解的仗特质则都会平衡因子各有不同，VISTA是一种在naïve T免疫球蛋白内上理解的游离特质复合物。无论如何早证据确实，敲除VISTA基因都会大大上调T细胞内内源性的效免疫力。

在1月底17日最新发表文章于ScienceMagazine上的一项科学研究中所，Noelle教授技术开发团队进一步调查了VISTA在维系naïve T细胞内无声和低剂量方面的机制[1]。

科学研究推测，VISTA的基因缺失都会避免naïve T细胞内亚群的再次分布：无声（不活动）亚群很大减小，失忆样激活T细胞内亚群增加。在缺乏固有VISTA理解的只能，naïve T细胞内在表征性状和转录水阳体现为都会对T细胞内复合物和细胞内因子刺激激发更强的响应。VISTA基因缺失或用突变受阻VISTA都会避免效原特异特质T细胞内很大扩增以及低剂量特质降低。不过，在炎症条件下，VISTA在效原特异特质T细胞内上的理解降低，其约束 naïve T细胞内响应的控制能力都会消失。科学研究者们认为，这些推测确实，VISTA是naïve T细胞内一个独特的仗特质则都会复合物。

Noelle教授声称，VISTA显然是平衡胃癌和自身免疫特质哮喘中所免疫系统一个有价值的机理。就像其它仗特质则都会平衡因子一样，在胃癌中所受阻VISTA显然都会增强体内激发效特异特质免疫系统的控制能力。

事实上，目从前，早小核酸VISTA的药品进入临床科学研究之从前，如CA-170。

CA-170是一款自由选择特质小核酸PD-L1和VISTA的口服小核酸双重拮效剂。根据其发行商之一Curis该网站概述，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞内机制的有效率游离因子。无论如何早鸟类科学研究确实，PD-1/PD-L1相互主导作用以及VISTA的合组受阻可提升某些建模中所的效自由基[2]。临床从前数据集辨识，CA-170在多种建模中所体现单单了类似PD-1或VISTA突变的效主导作用，且流行病学科学研究证明其是安全性的。

2月底6日，Curis无限期，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在分之一240可有非鳞状非小细胞内肝癌(nsNSCLC)症状中所评核CA-170合组放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上发表文章CA-170治疗多种形式（包括nsNSCLC）症状的IIa期“稻草科学研究”的临床数据集。科学研究结果辨识，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC症状中所辨识单单了极好的安全性特质和有效率特质。数据集默许CA-170有显然已是nsNSCLC的治疗自由选择。

除了小核酸CA-170，Curis还在月份1月底从ImmuNext公司授予了技术开发和商业化用以胃癌治疗的VISTA突变的独家全球权利，包括ImmuNext的后来居上化合物CI-8993（无论如何为JNJ-61610588）——一款处于临床之从前的VISTA单效。

CI-8993早先由ImmuNext和Janssen合组推出。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床科学研究，在Ia期K-所评核其治疗晚期实体瘤的安全性特质、药代物理现象和药效学。科学研究招募了12可有症状，其中所1可有症状单单现了与细胞内因子释放综合征关的的抗抑郁药约束副主导作用。不久，Janssen自由选择结束科学研究，ImmuNext再次授予了对CI-8993的领导权。根据最新的协议，Curis计划书在2020年再次启动CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1互补物），最早于2011年3月底由Noelle教授技术开发团队推测。发表文章于Journal of Experimental MedicineMagazine上的研究成果洞察，VISTA是仗平衡T细胞内自由基的一种新型免疫平衡核酸，显然在自身免疫的蓬勃发展以及胃癌免疫监视中所体现着主导作用[3]。同年7月底，芝加哥大学馆内阳教授技术开发团队在The Journal of ImmunologyMagazine上发表文章的一项科学研究称，他们推测了PD-1H（不久被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在动物模型多种组织（包括呼吸系统脏、心脏、小脑、呼吸系统、肌肉、肝脏、肾上腺等）中所以及红血球细胞内表层国际上理解[4]。

此后，相继有与VISTA（PD-1H）关的的科学研究发表文章。两三年从前，思坦维在技术开发PD-1突变的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫平衡核酸，并启动关的突变的合组推出。然而，由于无论如何多年来未鉴定单单VISTA（PD-1H）的配位或复合物，针对该机理的药品合组推出工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们路透社了一些关的实质性。可有如，2018年9月底，来自R&D Systems公司的科学研究人员年初路透社了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路游离人类文明T细胞内机制[5]。而2019年10月底，来自BMS的技术开发团队在一篇Nature研究成果中所洞察，VISTA（PD-1H）在酸特质pH条件下（如微环境中所一样）自由选择特质地策划和游离T细胞内，而VISTA胞外域底部的多个酪氨酸(histidine)残基内源性其与吸附和共游离复合物（adhesion and co-inhibitory receptor）P自由选择素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)紧密结合。科学研究还属实，在酸特质环境下自由选择特质受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互主导作用的突变确实在体内制胜VISTA内源性的高血压[6]。

除了这些推测，馆内阳教授及其同事月份1月底在PNASMagazine上发表文章了一项最重要成果，洞察了人类文明VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并课题科学研究了VISTA(PD-1H)基本特征结构对其机制的重大贡献，这些推测对之从前的药品合组推出具有最重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该都会更为受关注，且是一个有意思的机理。从前期科学研究辨识，小核酸VISTA（PD-1H）的突变紧密结合位点各有不同显然都会造就完全只不过的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）游离免疫系统，另一种是游离VISTA（PD-1H）激活免疫系统。对VISTA（PD-1H）配位或复合物的认识更为明晰将有利于后续的药品合组推出。是不是该机理再度能只能香烟，要取决能否筛选单单“合适的突变”。尽管目从前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）突变既有治疗自身免疫特质哮喘的实用价值（补充：馆内阳教授技术开发团队2019年12月底发表文章在Science Translational Medicine上的一篇科学研究推测，给红斑狼疮建模动物模型针头PD-1H激动特质突变后，动物模型不仅发病时间延迟，肌肤哮喘也力图缓和[8]），也有效率的渴望，因此，是一个值得继续探究和近日的机理。

关的研究成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺样囊特质癌中所cyclin+D1、p27、Ki67理解的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 馆内阳技术开发团队连发两文路透社PD-1H高血压通路在自身免疫病中所的主导作用